Cientistas brasileiros descobrem mecanismo contra infecção generalizada

A descoberta pode significar a solução para as mortes provocadas por infecções generalizadas, denominadas sepse.
[Imagem: Ag.USP]

Sepse

Pesquisas conjuntas entre a Faculdade de Medicina da USP, em Ribeirão Preto, e o Centro de Pesquisas Biomédicas da Universidade de Glasgow, no Reino Unido, podem significar a solução para as mortes provocadas por infecções generalizadas, denominadas sepse.

A sepse é uma resposta inflamatória sistêmica que ocorre devido a uma falha do sistema imunológico em controlar uma infecção local. A migração do subtipo de células do sangue, os neutrófilos, para o foco da infecção compõe uma das principais armas de defesa do organismo contra infecções bacterianas.

Reativação do sistema imunológico

Em estudos anteriores, os pesquisadores brasileiros demonstraram que a sepse desenvolvia-se, em parte, pela ocorrência de uma falha na migração de neutrófilos para o foco da infecção. O motivo para que isso não ocorresse ainda era um grande mistério, que pode ter sido desvendado nesse estudo.

As pesquisas de brasileiros e britânicos conseguiram demonstrar que é possível restabelecer a migração de neutrófilos para o foco infeccioso e, por conseguinte, o próprio sistema imune, para que ele combata o desenvolvimento dos processos inflamatórios generalizados.

Citocina

Após tratar camundongos com a citocina IL-33, proteína que participa da resposta imune, mas que aparece em baixa concentração em organismos com processo infeccioso generalizado, os pesquisadores conseguiram reduzir o índice de mortalidade dos animais de 80% para 20%.

Eles restabeleceram a resposta imunológica de camundongos desencadeando um efeito cascata que aumentou a migração de neutrófilos nas infecções graves.

A citocina IL-33 é um ligante do receptor ST2, uma molécula encontrada nos neutrófilos e que inibe a resposta de receptores Toll-like. Os Toll-like (TLRs) são receptores do sistema imune inato, responsáveis pelo reconhecimento de produtos bacterianos com o LPS (lipopolissacarídeos), componente principal da parede celular da bactéria.

Embora os TLRs sejam importantes para o desencadeamento da resposta inflamatória local durante uma infecção, eles também são os responsáveis pelo desenvolvimento da resposta inflamatória sistêmica durante a sepse. Além disso, a ativação desses receptores nos neutrófilos inibe a sua capacidade de migrar para o foco infeccioso durante a sepse.

Focos da infecção

Para o farmacologista, José Carlos Farias Alves Filho, um dos autores do estudo, "na sepse, o LPS encontra-se na circulação e os neutrófilos são ativados sistemicamente, por isso não migram mais para os focos de infecção. Na circulação, os neutrófilos ativados acabam também tendo uma função deletéria, produzindo substâncias que lesionam órgãos, levando a chamada falência múltipla de órgãos. Com a citocina IL-33 foi restabelecida a migração dos neutrófilos por inibir a ativação dos receptores Toll-like pelo LPS."

O papel dos receptores Toll-like na inibição da migração de neutrófilos foi desvendado em pesquisas no laboratório do professor Fernando de Queiroz Cunha, do Departamento de Farmacologia da FMRP, e o papel do receptor ST2 como inibidor dos receptores Toll-like pelo grupo do professor Foo Y Liew, da Universidade de Glasgow.

Juntando as descobertas

Coube a Alves Filho, orientado do professor Cunha no mestrado e doutorado, juntar os resultados alcançados nos dois laboratórios durante o seu pós-doutorado realizado na Universidade de Glasgow.

"Em testes experimentais em camundongos constatamos que no caso de infecções graves há baixos os níveis da citocina IL-33 e altos níveis de uma forma solúvel de ST2, a qual inibe os efeitos da IL-33. Então tratamos esses camundongos com essa citocina para aumentar a disponibilidade desse mediador durante a sepse. Os resultados foram surpreendentes. Ao mesmo tempo identificamos que em amostras de soro de pacientes que morreram de sepse também há altos níveis de ST2 solúvel, os quais foram associados a uma capacidade menor da migração de neutrófilos desses pacientes in vitro. Ainda como vantagem para tratar humanos é que os resultados foram alcançados tratando o camundongo por meio endovenoso, a via utilizada para tratar o paciente em UTI", diz Alves Filho.

Tratamento da sepse

Alves Filho lembra que as perspectivas são enormes para a criação de medicamentos para tratamento de sepse, "mas que as pesquisas ainda precisam avançar muito, uma vez que essa citocina também pode apresentar alguns efeitos deletérios."

Segundo o professor Cunha, estudar a sepse hoje é muito importante, pois dados epidemiológicos demonstram que de 30% a 40% das pessoas com esse tipo de síndrome vão a óbito. "Há 15 anos, quando se demonstrou que a sepse é uma doença inflamatória sistêmica, todos imaginaram que a inibição das citocinas iria resolver o problema, mas ninguém investigou com profundidade o papel delas na fisiopatologia da doença", lembra.

Esses resultados serão publicados nos próximos dias na versão online da Nature Medicine com o título "A citocina IL-33 diminui a sepse por aumentar a migração de neutrófilos para o foco da infecção". Participam também da pesquisa Fabiane Sônego, Fabricio Souto, Andressa Freitas, Waldiceu Verri Jr, Maria Auxiliadora-Martins, Anibal Basile-Filho, todos da FMRP, Andrew McKenzie, da Universidade de Cambridge, do Reino Unido, e Damo Xu, também da Universidade de Glasgow.

Internacionalização da ciência

O professor Cunha comemora o fato de a pesquisa ser publicada em uma revista de internacional de grande impacto, mas lembra isso só foi possível em função de ter sido desenvolvida num programa de pós-graduação nível 7 e da parceria com a Universidade de Glasgow. "Muito se fala de internacionalização da ciência brasileira, que hoje bate recordes de publicações, mas ainda temos deficiências enormes para atingirmos os padrões dos países desenvolvidos."

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), ocorrem cerca de 750 mil casos de sepse nos Estados Unidos por ano, com aproximadamente 200 mil mortes. O custo desse problema chega a 20 bilhões de dólares. Acredita-se que no Brasil, carente de estimativas oficiais, o número de óbitos seja de 10% a 20% maior e os gastos por paciente equivalentes aos dos norte-americanos.