Terapia gênica antissenso dá esperanças contra a dor

Terapia gênica

Diversos laboratórios da indústria farmacêutica estão desenvolvendo novas drogas, para diferentes doenças, a partir da técnica de terapia gênica conhecida como oligodeoxinucleotídeo (ODN) antissenso.

A promissora técnica, no entanto, pode ser também uma importante ferramenta farmacológica para estudar os mecanismos da dor e descobrir novos alvos para o seu controle.

Essa foi a análise feita por Carlos Parada, professor do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), durante um workshop internacional que discutiu os mais recentes avanços e os principais desafios da pesquisa sobre os mecanismos moleculares e celulares ligados à dor e à analgesia.

O evento, promovido pelo Centro de Toxinologia Aplicada (CAT) - um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP -, foi coordenado por Yara Cury, pesquisadora do Instituto Butantan, e por Sergio Henrique Ferreira, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da Universidade de São Paulo (USP).

Antissenso

De acordo com Parada, a terapia gênica ODN antissenso consiste na utilização de uma pequena sequência de cadeias simples de DNA - os oligonucleotídeos, que têm cerca de 20 pares de bases apenas - para inibir a tradução de uma proteína-alvo que esteja ligada a uma determinada doença.

"Os oligonucleotídeos ligam-se ao RNA mensageiro e, quando isso acontece, eles ativam a RNAse-H, uma enzima presente no núcleo da célula, que destrói esse RNA mensageiro, impedindo que a célula produza determinadas proteínas ao bloquear sua codificação", disse Parada.

Quando se sabe que a sequência genética de um gene específico causa uma determinada doença, é possível sintetizar uma fita de DNA que se ligue ao RNA mensageiro produzido por aquele gene e desativá-lo, "desligando" o gene. O oligonucleotídeo sintetizado é chamado de "antissenso" porque sua sequência de bases é invertida em relação à do RNA mensageiro do gene.

Controle das proteínas

Desde que foi desenvolvida há cerca de 30 anos, segundo Parada, a técnica vem sendo considerada uma importante alternativa para bloquear proteínas importantes para doenças até agora incuráveis, como diversos tipos de câncer e diabetes.

Não existem no mercado substâncias convencionais capazes de bloquear as proteínas essenciais para certos tipos de doenças.

"A ODN antissenso oferece a chance de se construir infinitas possibilidades de interrupção da produção de qualquer proteína, por isso abre uma perspectiva tão promissora para o desenvolvimento de drogas eficientes para algumas das doenças que mais preocupam a humanidade", disse.

No entanto, segundo Parada, ainda há poucos estudos voltados para a utilização da técnica no desenvolvimento de drogas dirigidas às proteínas envolvidas com a dor crônica e a hiperalgesia inflamatória.

De acordo com ele, há cerca de 35 drogas em fase 2 de desenvolvimento com a ODN antissenso, mas a maioria delas tem foco em câncer e na diminuição da produção de colesterol ruim, visando pacientes com problemas cardiovasculares.

"No caso da dor, a técnica não é tão priorizada pelas empresas interessadas no uso de ODN antissenso. Ainda assim, a técnica apresenta algumas vantagens no uso do controle da dor, porque o sistema nervoso não possui em seus fluidos grandes quantidades das enzimas que digerem o antissenso de DNA".

Do laboratório para a farmácia

Até chegar à célula-alvo, segundo Parada, a droga passa por vários fluidos que são carregados de enzimas que destroem os nucleotídeos. Para que o custo-benefício do desenvolvimento do fármaco seja vantajoso, de acordo com ele, a droga precisa ter biodisponibilidade oral, a fim de evitar a destruição dos antissensos.

"Embora tenha uma farmacologia interessante, a ODN antissenso passa pelos mesmos problemas dos medicamentos convencionais, porque é preciso modificá-la quimicamente, de forma que ela fique protegida das enzimas. Essa proteção química gera um grande problema na hora de transformar os protótipos em drogas efetivas", disse.

A limitação para os resultados farmacêuticos, no entanto, não desanima os cientistas, segundo Parada. Em primeiro lugar porque, apesar de tudo, a técnica pode ser aplicada a qualquer proteína. Em segundo lugar porque já é uma realidade como ferramenta para o estudo sobre os mecanismos da dor.

"Nossa prioridade consiste em detectar alvos interessantes. Não adianta diminuirmos a produção de determinada proteína para diminuir a dor crônica se essa proteína é importante para outras coisas no organismo. É preciso um foco muito preciso e trabalhamos na busca de uma proteína que seja importante para o problema-alvo, mas não para a homeostasia do organismo de modo geral", disse.

Mecanismos moleculares da dor

Embora não trabalhem diretamente com o desenvolvimento de antissenso como droga, nessa linha de investigação, segundo Parada, os cientistas de seu grupo avançam continuamente o conhecimento sobre os mecanismos moleculares da dor.

"Nós desenhamos o nosso antissenso e analisamos, a partir dele, se uma determinada proteína é importante ou não para a dor - sem depender da existência de drogas ou inibidores convencionais que possam inibir aquela proteína. Usamos a ODN antissenso como uma ferramenta importante para entender o mecanismo de dor e da analgesia. No futuro, esses resultados poderão ser utilizados como um alvo para o desenvolvimento de antissensos modificados", disse.

Quando forem aprovados ODN antissensos de terceira e quarta gerações, cuja modificação molecular não deverá apresentar problemas, os cientistas abrirão uma perspectiva promissora para estabelecer uma plataforma farmacêutica de desenvolvimento de novos medicamentos, segundo Parada.

"Enquanto nos ajuda a acumular conhecimento, a tecnologia de ODN antissenso deve ser vista como uma nova farmacologia muito promissora. Quando uma das drogas for aprovada, inúmeras outras se seguirão, pois o gargalo da modificação terá sido desfeito", declarou.

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