Nova técnica permitirá desenvolver medicamentos sem efeitos colaterais

A descoberta permitirá que o medicamento seja mais seletivo, só funcionando depois de entrar nas células-alvo. [Imagem: Kazuhiro Kobayashi et al. - 10.1038/s41586-023-06169-3]

Como um remédio acerta o alvo?

Você já se perguntou como é que cada remédio sabe qual é o seu alvo dentro do nosso corpo, como chegar até ele e finalmente cumprir sua função?

A técnica mais tradicional é fazer o medicamento na forma de uma molécula que seja uma espécie de chave, que encontre precisamente sua fechadura, um receptor localizado na membrana celular.

Uma dessas fechuras mais utilizadas está envolvida na transmissão de sinais moleculares: É o receptor acoplado à proteína G, ou GPCR na sigla em inglês. De fato, cerca de um terço dos medicamentos existentes funcionam controlando a ativação dessa proteína.

Mas nem tudo são flores: O medicamento pode acabar encontrando um monte de fechaduras que ele consegue abrir, ativando várias vias de sinalização, em vez de uma via-alvo específica. O resultado são efeitos colaterais danosos, alguns sérios.

Pesquisadores japoneses descobriram agora uma nova maneira de ativar a GPCR: Em vez de liberar no corpo um medicamento que se encaixe no receptor, a mudança envolve uma alteração de forma na região intracelular do receptor. A grande vantagem é que este novo processo pode ajudar a projetar medicamentos com menos ou mesmo com nenhum efeito colateral.

"Entender o mecanismo molecular nos permitirá projetar drogas ideais," disse Kazuhiro Kobayashi, da Universidade de Tóquio, adiantando que a equipe já está trabalhando para desenvolver um novo tratamento promissor para a osteoporose.

Remédios sem efeitos colaterais

Kobayashi estava realizando pesquisas sobre a formação óssea usando modelos animais. "Os tratamentos para osteoporose que têm como alvo o PTH1R exigem dosagem rigorosa, têm restrições administrativas e ainda não existem alternativas melhores," contou ele - PTH1R é o receptor do hormônio da paratireoide.

Usando técnicas avançadas de microscopia crioeletrônica, a equipe conseguiu delinear a estrutura 3D não apenas do PTH1R, mas também da proteína G ligada a uma molécula mensageira.

Kobayashi então sintetizou uma molécula mensageira não peptídica, chamada PCO371, que se liga à região intracelular do receptor e interage diretamente com as subunidades da proteína G. Em outras palavras, a PCO371 ativa o receptor depois de entrar na célula, evitando os acionamentos indiscriminados de "fechaduras indesejadas", que levam aos efeitos colaterais.

A equipe acredita que sua descoberta terá utilidade imediata em uma série de outras doenças, ajudando a "desenvolver novos medicamentos para distúrbios como obesidade, dor, osteoporose e distúrbios neurológicos," disse Kobayashi.

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