Metabolismo do colesterol está associado a doenças neurodegenerativas

Em comparação com uma célula normal (esquerda), um oligodendrócito sem TDP-43 (centro) produz menos mielina (verde) porque é incapaz de sintetizar ou absorver quantidades suficientes de colesterol. A suplementação com colesterol (direita) restaura a produção de mielina.[Imagem: Wan Yun Ho et al. - 10.1083/jcb.201910213]

Perda da mielina

Pesquisadores de Cingapura descobriram que as células cerebrais não conseguem manter a bainha de mielina rica em colesterol que protege e isola os neurônios se não estiver presente uma proteína chamada TDP-43.

Isso sugere que restaurar os níveis de colesterol pode ser uma nova abordagem terapêutica para doenças associadas ao TDP-43, incluindo várias doenças neurodegenerativas, como esclerose lateral amiotrófica (ELA) e demência frontotemporal (DFT).

A TDP-43 desempenha muitos papéis vitais dentro das células, mas, sob certas circunstâncias, ela pode se agrupar para formar agregados tóxicos que danificam as células, além de impedir que a TDP-43 desempenhe suas funções normais.

Esses agregados de TDP-43 são encontrados nos cérebros da maioria dos pacientes com ELA e em cerca de 45% dos pacientes com FTD, além de estarem ligados a vários outros distúrbios neurodegenerativos, incluindo alguns casos de doença de Alzheimer.

Os agregados se formam não apenas nos neurônios, mas também em outros tipos de células cerebrais, como os oligodendrócitos, células que protegem os neurônios e aceleram a transmissão dos impulsos nervosos ao envolver os neurônios em uma substância gordurosa chamada mielina.

Colesterol importante para o cérebro

Wan Yun Ho e seus colegas da Universidade Nacional de Cingapura descobriram que uma das razões pelas quais os oligodendrócitos são disfuncionais na ausência de TDP-43 é que eles são incapazes de sintetizar ou absorver o colesterol de que precisam para sustentar a produção de mielina.

O colesterol é um componente tão importante da mielina que 25% do colesterol total do corpo pode ser encontrado no sistema nervoso central. Os oligodendrócitos são conhecidos por sintetizar grandes quantidades de colesterol para si próprios, mas também podem adquiri-lo de outras células cerebrais chamadas astrócitos.

Na ausência de TDP-43, os oligodendrócitos ficam sem muitas das enzimas necessárias para sintetizar o colesterol e também têm níveis reduzidos do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL), que pode absorver o colesterol de fora da célula.

A suplementação dessas células deficientes de TDP-43 com colesterol restaurou sua capacidade de manter a bainha de mielina.

"Nossos resultados indicam que a interrupção simultânea da síntese e absorção do colesterol é provavelmente uma das causas do fenótipo da desmielinização observada em camundongos com oligodendrócitos deficientes em TDP-43, e sugerem que defeitos no metabolismo do colesterol podem contribuir para ELA e DFT, bem como outras doenças neurodegenerativas caracterizadas por agregados de TDP-43," disse o professor Shuo-Chien Ling.

E, como já existem muitos medicamentos que controlam o metabolismo do colesterol, eles podem se tornar uma nova estratégia terapêutica para tratar essas doenças, sugerem os pesquisadores.

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