Gene no cérebro tem efeitos opostos sobre Mal de Alzheimer

Gene polivalente

Com o uso de técnicas sofisticadas, que podem escanear os genomas de pacientes, pesquisadores da Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, descobriram que um gene tanto pode proteger contra o desenvolvimento da doença de Alzheimer quanto promovê-lo, dependendo do nível desse gene no cérebro.

Em dois estudos de pesquisa, publicados quase simultaneamente nos jornais Neurology e PLoS ONE, os cientistas descobriram fortes evidências do papel exercido por um gene, a enzima degradante da insulina (IDE - insulin-degrading enzyme), como fator de risco para a evolução da doença de Alzheimer.

Gene e Alzheimer

Os pesquisadores formaram um dos grupos que descobriram, em primeiro lugar, a associação entre o gene IDE e a doença de Alzheimer, há alguns anos.

Mas as novas descobertas de agora oferecem uma nova teoria sobre como esse gene pode estar envolvido no processo de desenvolvimento da doença.

"Descobrimos um novo mecanismo de ação desse gene que aumenta a suscetibilidade à doença de Alzheimer. Sua ação se caracteriza pela alteração dos níveis de expressão do gene", diz o neurocientista e neurologista Nilufer Ertekin-Taner, o principal pesquisador do estudo publicado no "Neurology" e colaborador da pesquisa publicada no PLoS ONE.

"É uma questão de nível do gene normal e não o caso de o gene estar em uma forma mutante que não estaria agindo de forma apropriada", diz o neurocientista Ertekin-Taner. "Acreditamos que esse é um método novo e poderoso para o entendimento da biologia complexa por trás do desenvolvimento da doença de Alzheimer", ele afirma.

Beta-amiloide

A IDE é conhecida por sua capacidade de desintegrar a beta-amiloide, a proteína que se aglomera nos cérebros dos pacientes com Alzheimer. Os pesquisadores da Mayo dizem que suas descobertas sugerem que uma expressão muito pequena da IDE pode promover o desenvolvimento da doença, enquanto uma expressão maior parece proteger contra o desenvolvimento desse distúrbio.

Até esses estudos, os cientistas vinham examinando os genes da doença de Alzheimer com o objetivo de verificar se os pacientes tinham variações nos genes diferentes das pessoas sem a doença - variações que aumentavam o risco de desenvolvimento do mal.

A apolipoproteína E-4 (APOE-4) - o único gene importante quanto à suscetibilidade à doença de Alzheimer descoberto até o momento - também foi descoberta dessa forma.

Os humanos podem herdar três formas diferentes de APOE e os pesquisadores descobriram que as pessoas que tinham uma ou duas cópias do APOE-4 estavam sob um risco significativamente maior de desenvolver a doença de Alzheimer.

RNA mensageiro

Os pesquisadores agora tomaram uma direção diferente nessa pesquisa. No estudo publicada na Neurology, encabeçado por Fanggeng Zou, eles mediram os níveis de expressão do RNA mensageiro (mRNA) de 12 genes em uma área não afetada do cérebro, em 200 pessoas com doença de Alzheimer.

Esses 12 genes haviam sido identificados, anteriormente, como genes com carga de risco, em potencial, para a doença de Alzheimer por esse grupo e outros grupos, de acordo com a literatura médica. Eles identificaram, então, variações genéticas dentro e em volta desses 12 genes, entre as centenas de milhares de variações medidas como parte de toda a triagem do genoma da doença de Alzheimer.

Esse trabalho foi encabeçado pela pesquisadora Minerva Carrasquillo, no laboratório de Steven Younkin, M.D., Ph.D., professor de neurociência da Faculdade de Medicina da Clínica Mayo.

Medição do mRNA

Medir o mRNA é uma forma de quantificar a expressão de gene. Os genes que estão ativos produzem mais mRNA para fazer proteínas.

A comparação das diferentes variações do gene e os níveis de mRNA do gene levou à identificação de 3 SNPs - uma forma de variação genética - que parecem estar associados aos níveis de expressão do gene IDE.

Um desses SNPs estava significativamente associado a níveis mais altos de expressão do IDE e risco reduzido de Alzheimer, mas os pesquisadores não sabiam se esses SNPs eram variações funcionais do IDE ou se eles estavam marcando uma variante funcional e próxima do IDE.

Os pesquisadores Younkin e Carrasquillo, com ajuda de colegas, trabalharam nessa peça do quebra-cabeça. Eles identificaram variantes no IDE em áreas que são idênticas em humanos, camundongos e ratos. Eles admitiram a possibilidade de que essas variantes devem ser importantes na alteração da função do gene (ou variantes funcionais), porque as variantes se localizam em áreas funcionais potencialmente importantes do gene, que são conservadas entre espécies diferentes.

Quando testaram essas variantes do IDE, para verificar seus efeitos na expressão do gene, eles encontraram uma variação genética que tinha o efeito mais forte nos níveis de IDE no cérebro e que também influenciava o risco de doença de Alzheimer. O grupo de Younkin testou, então, o gene IDE com essa variante em células de laboratório e comprovou que ela levou a níveis diferentes de expressão do gene IDE.

Genes que aumentam suscetibilidade ao Alzheimer

Os pesquisadores determinaram que a variante do IDE era um proxy (ou marcador) para a variante do IDE.

Os resultados apresentados por eles sugerem que a variação genética no IDE pode influenciar os níveis desse gene no cérebro e, portanto, modular o desenvolvimento da Alzheimer, ao modificar sua eficiência na desintegração da beta-amiloide.

Ambos os métodos de pesquisa - o do teste de genes para verificar seus efeitos no risco de desenvolver a doença e o dos níveis de expressão do gene - devem ser usados no futuro, para se examinar os genes que aumentam a suscetibilidade à doença de Alzheimer, diz Ertekin-Taner.

"Comprovamos que, medindo a expressão do gene, chegamos aos genes que aumentam a suscetibilidade à doença e, com isso, obtemos resultados melhores do que apenas estudando as variações genéticas que influenciam o risco de desenvolvimento da doença", diz Ertekin-Taner. "De nenhuma maneira iríamos descobrir essa variante do IDE, se tivéssemos verificado apenas seus efeitos quanto ao risco de desenvolver a doença e não a expressão do gene", ele afirma.

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