Fiocruz apresenta novas armas contra a tuberculose

Três frentes de pesquisa visam aprimorar a vacina BCG.[Imagem: Gutemberg Brito/IOC/Fiocruz]

Abordagens científicas

Disponível desde 1930, a vacina BCG, contra a tuberculose, é agora alvo de diferentes estudos em todo o mundo. O objetivo das pesquisas é desenvolver um imunobiológico mais eficiente, capaz de conferir proteção mais segura e duradoura contra a Mycobacterium tuberculosis, bactéria causadora da doença.

O Instituto Oswaldo Cruz (IOC) da Fiocruz investiga diferentes abordagens científicas para aperfeiçoar a imunização conferida pela vacina, incluindo mudanças no esquema vacinal e na formulação do imunobiológico.

Desafios da tuberculose hoje

Em sete décadas de vacinação, o Brasil imunizou 200 milhões de pessoas contra a tuberculose. Mesmo assim, segundo dados da Organização Mundial de Saúde (OMS), a prevalência da doença chegou, em 2006, a 60 casos por 100 mil habitantes no país. "Diversos fatores colaboram para que a tuberculose ainda seja um importante problema de saúde pública, apesar da alta qualidade da vacina utilizada.

Trata-se de uma patologia muito influenciada por aspectos sociais, rara em regiões desenvolvidas e bastante frequente em áreas pobres, onde condições sócio-econômicas influenciam a suscetibilidade à doença.

Estudos recentes indicam que a proteção conferida pela vacina atinge o índice máximo de 80%. Nosso objetivo é aprimorar o imunobiológico para que possamos aumentar sua eficácia, sobretudo em países endêmicos", apresenta o imunologista Luiz Roberto Castello Branco, chefe do Laboratório de Imunologia Clínica do IOC e diretor da Fundação Ataulpho de Paiva (FAP).

De acordo com o pesquisador, recém-empossado coordenador de vacinas da Rede-TB, existem dois desafios principais à imunização contra a doença: a garantia de que a vacina produzirá efeitos também em indivíduos imunodeprimidos, sem provocar reações adversas, e o prolongamento da resposta imunológica, que tende a diminuir no início da vida adulta.

"O cenário para aprimoramento da nossa vacina é bastante positivo. A cepa BCG Moreau-Rio de Janeiro, o imunobiológico utilizado no Brasil, é uma das mais antigas entre as estirpes disponíveis e preserva a maioria dos genes da cepa original, fornecida pelo Instituto Pasteur no início do século passado. Essa característica confere elevada imunogenicidade e reduzidos índices de efeitos adversos ao produto brasileiro", Castello Branco avalia.

"Outro fator positivo é o profundo conhecimento científico que temos sobre a cepa BCG Moreau-Rio de Janeiro: já concluímos seu sequenciamento genômico, em colaboração com os pesquisadores Wim Degrave e Leila Mendonça, do Laboratório de Genômica Funcional e Bioinformática do IOC, e os resultados estão em fase de patenteamento e publicação. Isso tudo nos faz acreditar que podemos desenvolver um produto ainda melhor", o imunologista comemora.

Reforço com dose oral é uma das alternativas

O Laboratório de Imunologia Clínica do IOC atua em três frentes para o aprimoramento da vacina BCG contra tuberculose: a aplicação mucosa de uma segunda dose do imunobiológico, como reforço à imunização intradérmica feita ao nascer; o desenvolvimento de um novo produto, a partir da manipulação genética da cepa que constitui a vacina BCG; e a potencialização do imunobiológico atual, mediante o incremento da ação de antígenos presentes na vacina com maior potencia de indução de imunidade. Já o Laboratório de Genômica Funcional e Bioinformática do IOC está finalizando a análise do proteoma extra-celular da BCG-Moureau Rio de Janeiro. Os resultados serão obtidos ainda em 2009.

A primeira estratégia, desenvolvida em colaboração com o Instituto de Vacinas Saint George's, na Inglaterra, avalia como a mudança de via de aplicação pode colaborar para aumentar a durabilidade da imunização. A estratégia refere-se ao prolongamento do período da resposta imunológica conferida pela vacina intradérmica administrada ao nascer, a partir de uma dose de reforço, a ser aplicada por via oral ou intranasal no início da vida adulta. Em 1974, o Ministério da Saúde alterou o protocolo de administração da vacina BCG, passando a indicar a aplicação intradérmica do imunobiológico, em substituição à via oral.

A pesquisa atualmente em curso no Laboratório de Imunologia Clínica do IOC comparou amostras sorológicas coletadas de três grupos: indivíduos imunizados somente por via intradérmica, exclusivamente por via oral e pelas duas rotas. Resultados preliminares indicam que a vacinação por via oral é promissora porque confere proteção sistêmica e mucosa.

A imunologista Renata Monteiro Maia, que conduz o estudo, destaca que a iniciativa aborda um tipo de resposta imunológica ainda não observado em investigações sobre a vacina BCG: a resposta mucosa, complementar à resposta imunológica sistêmica conferida pela administração intradérmica da vacina.

"Os resultados preliminares, referentes à resposta imunológica humoral, indicam que enquanto a via intradérmica confere somente proteção sistêmica, a aplicação oral da vacina é capaz de produzir resposta imunológica sistêmica e mucosa. A indução deste tipo de resposta imune é importante porque a tuberculose é uma doença essencialmente mucosa, transmitida por gotículas de saliva e outras secreções que carreiam o agente etiológico da doença. Por isso, a presença de anticorpos contra a M. tuberculosis na mucosa é estratégica para a prevenção da tuberculose, pois deve impedir que o indivíduo seja infectado", Renata explica, esclarecendo que a resposta sistêmica conferida pela imunização intradérmica impede o desenvolvimento da doença e não a infecção pelo patógeno.

"A imunização sistêmica tem o objetivo de evitar que o indivíduo vacinado desenvolva a doença, mesmo que ele seja infectado pela M. tuberculosis. Assim, uma pessoa infectada pode conviver com o patógeno de forma assintomática, sem adoecer. Este quadro não é seguro porque o indivíduo permanece em risco de desenvolver a doença, caso haja baixa em sua imunidade. Isso pode acontecer, por exemplo, em função de outras infecções, como a Aids", Renata alerta. Segundo dados da OMS, um terço da população mundial está infectada pelo agente etiológico da tuberculose, sob risco de desenvolver a doença.

"Nossos estudos indicam que a administração oral da vacina também é eficiente e pode funcionar como reforço à imunização intradérmica, feita ao nascer. Dados complementares, obtidos em colaboração com o instituto inglês, demonstram a expressão de resposta imunológica citotóxica a M. tuberculosis após a imunização oral. Isso é importante porque pode aumentar a eficácia do imunobiológico sem que seja necessário o desenvolvimento de um novo produto", Renata resume. "Mas os resultados ainda são preliminares. Em breve, iniciaremos estudos complementares, relacionados à resposta imune celular, incluindo aspectos como a dosagem de citocinas, substâncias mediadoras das respostas imunológicas", a pesquisadora adianta.

Aperfeiçoamento da vacina também é investigado

Outra abordagem, pesquisada pelo IOC em parceria com a Universidade Vanderbilt, nos Estados Unidos, propõe a intensificação do efeito do imunobiológico a partir de técnicas de engenharia genética. As modificações da cepa BCG Moureau-Rio de Janeiro, adotada no Brasil, usará como modelo a mudança efetuada na cepa Tyce. Utilizada no passado para imunização contra tuberculose na América do Norte, a cepa Tyce é administrada hoje no tratamento do câncer de bexiga. A modificação genética, desenvolvida na universidade norte-americana e patenteada pela Fundação Aeras Global para Vacina contra Tuberculose, avaliou como a retirada de alguns genes relacionados à virulência da cepa Tyce pode tornar o imunobiológico mais eficiente.

"As cepas BCG utilizadas nas vacinas contra tuberculose em todo o mundo têm mecanismos de escape que podem burlar a indução de resposta imune duradoura e produzir reações adversas complexas em indivíduos imunodeprimidos. Para controlar esses efeitos indesejados, a iniciativa norte-americana trabalhou para atenuar a cepa Tyce, a partir da eliminação de genes relacionados à virulência da bactéria que provoca a tuberculose", descreve o pesquisador do IOC, Paulo Zuquim Antas, que trouxe para o Brasil o conhecimento adquirido no pós-doutorado realizado na universidade norte-americana. Os resultados preliminares, obtidos em testes pré-clínicos realizados com camundongos na Universidade Vanderbilt, indicam o aumento das respostas imunes efetora e de memória induzidas pela cepa geneticamente modificada. "Estamos trazendo esta tecnologia para o Brasil, através do IOC, e aplicaremos a mesma estratégia de atenuação à cepa BCG Moreau-Rio de Janeiro", o pesquisador conclui.

Terceira abordagem: ampliar a ação dos antígenos mais potentes da vacina

A terceira estratégia, também pautada pela engenharia genética e ainda em fase inicial, consiste na potencialização do imunobiológico a partir da hiperexpressão de antígenos de alta imunogenicidade, provenientes da cepa BCG original. Desenvolvido em parceria com o Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Tuberculose (INCT-TB) e coordenado por Castello Branco, o projeto realizará análises genômicas e proteômicas para identificar e selecionar os antígenos mais potentes da cepa BCG Moreau-Rio de Janeiro, que serão amplificados na busca de uma vacina mais efetiva.

Além de todas as iniciativas científicas para aperfeiçoar a imunização contra a tuberculose, o Laboratório de Imunologia Clínica do IOC também está envolvido em um estudo colaborativo internacional para atualização das normas da OMS para controle da qualidade da vacina BCG. Além do Brasil, participam da revisão do documento, que teve a última versão publicada em 1968, Japão, Dinamarca, França, Índia, Inglaterra e México.

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